Pour racheter la mort de son fils, le roi de Crète demanda à la cité d’Athènes de lui envoyer sept jeunes hommes et sept jeunes femmes et ce, tous les sept ans. Lorsqu’ils arrivaient en Crète, ils étaient envoyés dans le labyrinthe où vivait au centre le Minotaure, une créature monstrueuse au corps d’homme et à la tête de taureau. Si le Minotaure ne tuait pas les jeunes Athéniens, ils étaient condamnés à errer dans le labyrinthe tortueux, perdant leur chemin et finalement leurs vies.

Ce tribut humain avait déjà été payé deux fois lorsque Thésée, le prince athénien, prit place parmi les 14 jeunes. Dans bon nombre d’adaptations dont le mythe a fait l’objet, il est établi que le héros combat et défait le Minotaure. Mais le combat physique n’est pas le point central de cette histoire – son intérêt se trouve davantage dans la façon dont Thésée parvient à surmonter le défi mental que représente la navigation au sein du labyrinthe. Avec lui, il emporta son épée ainsi qu’une pelote de fil, un repère qui lui permettrait de tracer son chemin. Peu importe la profondeur à laquelle il s’engouffrait dans le labyrinthe, le fil l’en sortirait sain et sauf. Le fil de Thésée est à la base du terme anglais « clue » (indice), et les indices sont le meilleur moyen de résoudre un mystère. Ce sont des indicateurs qui permettent d’affirmer qu’un puzzle, aussi complexe soit-il, a toujours une solution simple. Bien que la réalité vécue soit toujours plus complexe que celle des mythes et de la fiction, on a tendance à croire que les problèmes pourraient être réduits à une dimension qui permettrait leur résolution, pour peu que l’on dispose de suffisamment d’informations à leur sujet.

Auguste

« Auguste D- » était le nom inscrit sur le dossier en carton bleu. Auguste Deter fut admise à l’Hôpital des malades mentaux et épileptiques de Francfort le 25 novembre 1901. Le docteur Alois Alzheimer, un grand médecin, l’examina le lendemain et les trois jours qui suivirent. « Quel est votre prénom ? — Auguste. — Et votre nom de famille ? — Auguste. — Quel est le nom de votre époux ? — Auguste, je crois. — Votre mari ? — Ah, mon mari. » Alors qu’elle était âgée de 51 ans, Deter montrait des signes de démence avancée et dégénérative. Son premier symptôme fut de nourrir une intense jalousie envers son mari. Rapidement, sa mémoire commença à flancher. Elle était souvent désorientée et cachait ses propres affaires dans son appartement. Parfois, elle se mettait à crier, sentant que quelqu’un voulait la tuer. Elle mourut cinq ans après l’apparition des premiers symptômes. À la suite de cet événement, Alzheimer trouva un travail à Munich mais, incapable d’oublier Deter, il s’arrangea pour que son cerveau lui parvienne après sa mort. Il voulait littéralement pénétrer son crâne et découvrir ce que 32 pages de notes médicales n’étaient parvenues à montrer : la cause de sa dégénérescence mentale. Alzheimer découpa de fines tranches de son cerveau et les examina au microscope, à la recherche d’indices.

Dans le cerveau de Deter, ce labyrinthe était devenu un piège. Les connexions étaient rompues.

Le cerveau forme un dédale sombre et humide, constitué d’environ 1,5 kg de tissus cérébraux mous, pliés et plissés dans le crâne. Ils se maintiennent ensemble pour former un labyrinthe complexe constitué de cellules nerveuses. Celles-ci communiquent entre elles dans l’obscurité à l’aide de connexions chimiques et électriques, formant des chemins et des circuits qui donnent mystérieusement naissance à la conscience et à la cognition, aux souvenirs et aux pensées qui définissent un individu. Dans le cerveau de Deter, ce labyrinthe était devenu un piège. Les connexions étaient rompues. Les cellules manquaient, les souvenirs s’étaient effacés, détruisant l’intellect. Alors que l’ordre et l’organisation avaient disparu de son cerveau, celui-ci effectuait des tentatives désespérées de régulation des signaux nerveux, ce qui avait pour effet d’enfermer Deter dans des spirales de pensées qui se répétaient sans cesse ou de générer d’étranges et effrayantes illusions. Le réseau de voies neurales qui autrefois lui permettait d’interagir avec le monde devint subitement impraticable, envahi de plaques et d’enchevêtrements noueux – ce sont les indices qu’Alzheimer trouva. Les cellules nerveuses de Deter étaient saines, mais bon nombre des fibres se trouvant le long de leurs extensions en arborescence étaient anormalement épaisses et confuses, formant des « nœuds ». Entre ces cellules se trouvaient également de petits blocs ronds, des « plaques ». Il sembla évident au docteur que ces plaques et ces nœuds – deux symptômes caractéristiques qui permettent aujourd’hui d’établir un cas de maladie d’Alzheimer – différenciaient un cerveau sain d’un cerveau malade. Le roman policier a été inventé en 1841 par Edgar Allan Poe. L’auteur américain s’est inspiré des sciences florissantes du début du XIX^e siècle pour créer le personnage du chevalier Auguste Dupin, un détective privé parisien. Dupin est incroyablement intelligent, rationnel et observateur. Il est aussi solitaire et prétentieux, mais capable d’élans déductifs stupéfiants, lui permettant de court-circuiter des enquêtes portant sur des crimes des plus mystifiants. Les commentateurs littéraires du moment déclarèrent que Poe a déplacé le centre du récit du cœur à la tête : les thèmes du drame et du romantisme sont sacrifiés au profit de la logique et de la raison. Dans l’œuvre de Poe, les pensées comptent plus que les actions. La première affaire traitée par Dupin est le « Double Assassinat dans la rue Morgue » : deux femmes ont été brutalement assassinées dans une pièce située au quatrième étage et ne comportant, à première vue, aucune issue. Les fenêtres s’y ferment de l’intérieur, les cheminées sont trop étroites pour s’y engouffrer, même pour un chat, et un groupe de voisins a bloqué les escaliers menant à la porte principale alors qu’ils entendaient des cris terrifiants en provenance de la pièce. La porte est verrouillée et la clé se trouve à l’intérieur, ainsi qu’une tête, presque totalement séparée de son corps. Un autre corps est entassé dans la cheminée, la tête en bas. Le mystère semble insoluble pour le tout-Paris et même pour la police, mais il ne résiste pas à Dupin qui en révèle la transparence grâce aux indices (« clews » ; Poe utilise cet orthographe tout le long du récit) qu’il trouve sur la scène du crime. De toute évidence, le tueur est une brute inhumaine. Au fil du récit, on découvre qu’il s’agissait en fait d’un orang-outan en cavale.

En tant que personnage fictif, attaché à résoudre des crimes tout aussi construits, Monsieur Dupin est infaillible. La vie réelle propose un défi plus élevé. « La maladie d’Alzheimer est une construction ; toutes les maladies sont construites », dit Simon Lovestone, professeur de psychiatrie gériatrique à l’Institut de psychiatrie du King’s College de Londres. « Comprendre les maladies est une des meilleures façons de tenter d’expliquer le monde. » Les descriptions de la patiente Deter faites par Alois Alzheimer ont ajouté une nouvelle maladie aux manuels médicaux : une forme rare de démence qui attaque la mémoire, la conscience de soi et l’intellect rationnel, et qui s’accompagne de plaques et de nœuds cérébraux. Elle se développe plus tôt dans la vie que la « démence sénile », qui désigne la perte graduelle des facultés mentales, qui fut tout sauf acceptée comme faisant naturellement partie de la condition d’une personne d’âge avancé. Cette définition fut menacée à partir des années 1930 alors que l’on découvrit que des personnes âgées apparemment en bonne santé avaient également des plaques et des nœuds dans leur cerveau lorsqu’elles mourraient. Les indices permettant d’identifier la maladie d’Alzheimer brouillent les pistes. S’il s’avérait que ces preuves n’en sont pas, n’étant pas spécifiques à cette démence, alors nous n’aurions plus aucune base sur laquelle construire l’esquisse d’une compréhension de la maladie. Depuis les années 1960, les scientifiques ont entrepris une approche plus rigoureuse. Au lieu de se contenter de simplement remarquer la présence ou l’absence de plaques et de nœuds dans le cerveau des gens, ils ont commencé à compter leurs nombres et à s’interroger sur la corrélation entre ces quantités et la performance lors des tests standardisés sur les aptitudes cognitives. Généralement, il y avait plus de plaques et de nœuds dans les cas de démence sévère, ce qui suggère qu’il y avait en effet une véritable corrélation. Lorsque les personnes avaient des plaques et des nœuds, mais ne souffraient pas de démence, cela pouvait insinuer qu’ils étaient décédés avant que les symptômes n’apparaissent, ou que notre cerveau peut compenser le manque jusqu’à un certain point. Dans l’ensemble, les chercheurs étaient assez soulagés que la maladie d’Alzheimer soit maintenant établie. La maladie d’Alzheimer a été redéfinie dans les années 1970 afin d’inclure tous les cas de patients souffrant de démence et présentant des plaques et des nœuds dans le cerveau au moment de leur décès. On finit par associer beaucoup de personnes auparavant diagnostiquées d’une démence sénile à ceux qui correspondaient à la description originale de la maladie d’Alzheimer. Cette nouvelle dénomination définissait, et largement, la forme la plus commune de démence. D’après la Charity Alzheimer’s Research UK, près d’un demi-million de personnes au Royaume-Uni souffrent de la maladie d’Alzheimer, ce qui comprend plus de 60 % des patients souffrant de démence. « En tant que scientifique, je considère la maladie d’Alzheimer comme un processus cérébral qui se manifeste par la présence de plaques, de nœuds et de pertes neuronales », explique Lovestone. « Cela se traduit par une chute progressive des capacités de cognition et de l’habilité pour l’individu à vivre sa vie de tous les jours. »

« La maladie d’Alzheimer a été redéfinie dans les années 1970 afin d’inclure tous les cas de patients souffrant de démence et présentant des plaques et des nœuds dans le cerveau au moment de leur décès. » — Simon Lovestone

« Les gens perdent la mémoire, et perdent ensuite leur habilité à faire des tâches complexes, par la suite, cela concerne progressivement des tâches simples, ce qui implique un besoin d’assistance. Cela s’accompagne fréquemment de symptômes comportementaux et psychologiques, qui vont des troubles du sommeil à des manifestations psychotiques évidentes. » « En tant que clinicien, la maladie d’Alzheimer, c’est un patient qui se présente à moi avec une série de symptômes caractéristiques, et à qui je peux difficilement venir en aide. » Le corps de Mary Rogers avait été découvert, flottant dans l’Hudson, au large des côtes du New Jersey, en juillet 1841. Dans les kiosques à journaux, la presse se référait à elle comme « la belle fille aux cigares ». L’enquête qui a suivi a donné l’occasion aux journalistes américains de lancer une flopée de théories extravagantes. Certains journaux ont déclaré que l’ex-employé de Rogers était le coupable, d’autres qu’elle avait été la victime d’un viol collectif suivi d’un meurtre, d’autres avançaient des idées encore plus haut perchées. Edgar Allan Poe pensait qu’il pouvait faire mieux. L’année suivante, il a transposé les détails proéminents de l’affaire à Paris, afin que Dupin puisse résoudre le « Mystère de Marie Roget », paru en trois parties dans le Ladies’ Companion de Snowden. Avant de pouvoir publier le volet final et révéler l’identité du coupable, la réalité intervint : une femme confessa sur son lit de mort que Rogers n’avait pas été assassinée, mais qu’elle était en réalité morte chez elle durant un avortement bâclé. Personne n’a été poursuivi dans l’affaire Rogers, en grand partie parce que personne n’était certain de ce qui s’était réellement produit. Dans l’histoire de Poe, Dupin ne s’en remet jamais franchement à une solution. L’auteur laisse la fin sans conclusion, préférant disserter sur la nature des probabilités et de l’erreur quand vient le moment de choisir entre plusieurs théories.

Un crime construit

La nouvelle définition de la maladie d’Alzheimer issue des années 1970 fit l’objet d’une forte attention, aussi bien des chercheurs que des investisseurs. Tout le monde formulait sa propre théorie sur la question. Pour John Hardy, un scientifique qui était tout aussi près d’une explication convaincante que les autres, il s’agissait d’une vraie foire d’empoigne : « Certains disaient que cela venait de l’aluminium, d’autres de “virus lents”, ou encore du stress oxydant – sans qu’ils aient tous tort, c’était un vrai pêle-mêle d’idées différentes. » Une théorie assez simple sortit toutefois de cet essaim, et mena à la première série de traitements contre la maladie d’Alzheimer. Des scientifiques avaient découvert que, pour créer des souvenirs, nous avions besoin d’un neurotransmetteur, l’acétylcholine. Comme la mémoire est la première à disparaître chez les patients d’Alzheimer, et que les cellules nerveuses qui utilisaient ce neurotransmetteur semblaient particulièrement vulnérables à la maladie, les chercheurs pensaient avoir trouvé la base d’un nouveau traitement. Ils créèrent des médicaments, comme Aricept, qui renforçaient l’acétylcholine, et aidaient ces cellules plus vulnérables à continuer à fonctionner. Si cela avait marché, cela aurait pu être un assez bon remède à la maladie d’Alzheimer. Malheureusement, les effets bénéfiques pour le patient ne duraient pas, la maladie reprenait rapidement le dessus, et la dégénérescence des fonctions mentales continuait. Et pourtant, il n’existe aucun meilleur traitement à ce jour que ces médicaments insuffisants. Poe est revenu à l’élégante simplicité d’un crime construit pour la troisième et dernière enquête de Dupin. Dans celle-ci, le détective doit trouver « La Lettre Volée » qui a été ouvertement volée à la Reine de France. Le voleur, un politicien auquel on se réfère sous le seul nom de Ministre D–, se révèle être l’image en miroir de Dupin, son grand rival : tous les deux détectives et escrocs, connus pour leur génie et se distinguant particulièrement en mathématiques et en poésie. Ces similarités sont délibérées, Poe étant convaincu qu’un détective doit comprendre et penser comme sa proie pour l’attraper. Au moment où l’on sollicite l’aide de Dupin, la police est aux trousses du Ministre, fouillant discrètement sa maison presque chaque nuit depuis trois mois. Ils utilisent des microscopes pour examiner les murs, les sols, les tables, et même les barreaux des chaises à la recherche d’indices sur la dissimulation de la lettre. Seul Dupin comprend que le Ministre D– avait anticipé cette minutie et avait évité tout effort pour cacher la lettre : ainsi, aussi improbable que cela puisse paraître, il devait probablement ne pas l’avoir cachée du tout. Portant une paire de lunettes vertes comme déguisement, Dupin sonne chez le Ministre. Il repère une lettre défraîchie et froissée posée négligemment dans un range-carte bon marché en placo. Bien qu’elle ne corresponde pas à la description donnée par la police, il en déduit qu’il s’agit de l’objet volé. Il se rend compte qu’il a raison lorsqu’il vole la lettre qui avait simplement été repliée sur elle-même.

Les tentatives pour expliquer la maladie d’Alzheimer n’ont pas négligé les plaques et les dégénérescences neurofibrillaires. Les scientifiques ont examiné en détail leurs structures avec des microscopes de plus en plus puissants, puis ont identifié ce dont ils étaient faits. Les dégénérescences sont faites de tau, une protéine qui aide normalement à conserver la structure des cellules nerveuses. Dans la maladie d’Alzheimer, tau se déplace dans la mauvaise partie de la cellule, se replie sur elle-même et forme des filaments hélicoïdaux qui évoluent en dégénérescences. Une autre cellule qui peut se replier sur elle-même est la bêta-amyloïde. Elle est faite d’une protéine plus longue appelée la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), mais on ignore sa fonction propre dans le corps. Dans la maladie d’Alzheimer, la bêta-amyloïde se plie incorrectement et forme de longues fibres qui s’accumulent et forment des plaques. Pendant des décennies les plaques et les dégénérescences étaient associées. Elles sont maintenant considérées séparément, depuis que l’on sait qu’elles sont faites de protéines différentes. Cherchant une explication simple à la maladie, les scientifiques s’attendaient à ce qu’une des deux protéines soit la cause – il serait peu probable et assez compliqué que les deux soient impliquées en même temps. Inévitablement, les gens se divisaient sur la question : c’était l’amyloïde contre le tau. Le camp défendant l’amyloïde prit l’initiative. John Hardy et ses collègues firent une grande avancée dans la recherche génétique sur la maladie d’Alzheimer et développèrent l’hypothèse de la cascade amyloïde. Cela devint rapidement l’explication dominante de la maladie et depuis, continue à orienter les efforts de recherche. Cette théorie est si bien enracinée qu’elle est même devenue l’élément central du scénario d’une série britannique dramatique diffusée en prime time en 2013. Hardy rit lorsqu’il repensa à cet épisode d’Inspecteur Lewis, dans lequel une chercheuse meurtrière qui effectuait des études sur la maladie d’Alzheimer fut arrêtée par le détective éponyme. « Il trouva un corps dans l’attique d’un collège d’Oxford. Cela se révéla être le corps d’une étudiante en thèse qui avait été assassinée par sa très charmante directrice de recherche. L’étudiante avait trouvé l’hypothèse de l’amyloïde et sa directrice la lui avait volée. » Les faits ne se sont pas réellement passés ainsi. À la fin des années 1980, Hardy faisait la course avec de nombreux autres scientifiques issus du monde entier pour trouver le gène d’Alzheimer. Ils étudiaient tous des familles comptant de nombreux cas de démence et de comportements agressifs, un symptôme qui apparaît généralement lorsque la personne est dans la quarantaine ou la cinquantaine, plutôt qu’après 65 ans. Étant donné que la maladie était répandue dans ces familles, il était probable qu’un facteur génétique constant soit responsable de la maladie d’Alzheimer chez ceux qui en héritaient de génération en génération.

« Il est beaucoup plus facile de descendre une rivière plutôt que de la remonter. » — John Hardy

« Il est beaucoup plus facile de descendre une rivière plutôt que de la remonter », explique Hardy. « Au lieu de regarder le cerveau et d’essayer d’analyser ce qui s’était passé auparavant, on voulait trouver le gène et expliquer ce qui s’était passé par la suite. » La course fut intense, empruntant parfois de mauvais virages et revenant sur ses pas. Finalement, la victoire revint à l’équipe d’Hardy en 1991. Elle avait identifié les premières mutations génétiques que l’on pouvait associer à la maladie d’Alzheimer – et elles se trouvaient toutes dans le gène amyloïde. Rapidement, d’autres groupes de recherche trouvèrent d’autres mutations dans le gène amyloïde qui étaient associées à la maladie, ainsi que dans deux autres gènes qui aident à contrôler la bêta-amyloïde. Cela constituait une preuve tangible qu’une altération de la bêta-amyloïde déclenchait l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Dans l’hypothèse de la cascade amyloïde, qu’Hardy et ses collègues formalisèrent l’année suivante, tout se suivait en séquences : la formation des plaques, l’enchevêtrement, les cellules nerveuses se détériorant et mourant, résultant à la fin en une démence progressive. Son ordre linéaire en fit une explication attrayante. « Ce qui est bien avec l’hypothèse amyloïde, c’est que cela a forcé les gens à penser la maladie d’une façon simple », dit Hardy. « Soudainement, tout le monde avait un cadre d’analyse dans lequel situer ses recherches. Il se peut que cela ait été faux – enfin, pas faux mais pas totalement correct – mais au moins, il y avait un cadre d’analyse. » L’industrie pharmaceutique adopta ce cadre d’analyse, en commençant à développer des médicaments pour détourner la cascade en bloquant la production et l’accumulation de la bêta-amyloïde. Cela aurait été une solution relativement simple pour remédier à la maladie d’Alzheimer – si cela avait marché. Durant les 15 dernières années, tous les médicaments – les uns après les autres – qui étaient censés fonctionner sur la bêta-amyloïde ne sont pas parvenus à fournir des résultats satisfaisants sur un nombre suffisant de patients pour être considérés comme effectifs. Sur la douzaine de médicaments qui ont été testés à cette époque, certains ont été retirés à cause de leurs effets secondaires néfastes. D’autres ne démontraient juste aucun effet significatif, ni sur le déclin mental des patients, ni pour les aider à y faire face dans la vie de tous les jours. L’échec de ces médicaments ne signifie pas nécessairement que l’hypothèse de l’amyloïde est fausse – Hardy et d’autres scientifiques pointent du doigt un certain nombre de défauts dans la façon dont ces médicaments ont été testés. D’un autre côté, cela peut signifier que l’hypothèse a besoin d’être ajustée : peut-être que la bêta-amyloïde déclenche la cascade, qui est ensuite soutenue par quelque chose d’autre. Mais les tests de médicaments n’ont apporté aucune réponse claire à la frustration évidente d’Hardy : « Tous ces tests montrent que nous ne savons pas vraiment. C’est comme lire dans le marc de café. » Cependant, un des médicaments les plus récemment testés, le solanezumab, a fait preuve d’un brin d’efficacité sur les gens seulement légèrement atteints par la maladie d’Alzheimer – assez pour être retesté sur des personnes seulement aux premiers stades de la maladie. Si l’effet est confirmé, ce médicament pourrait potentiellement être utilisé pour soigner les gens lors de l’apparition des symptômes, ou même comme traitement préventif pour les gens qui présentent des plaques, mais pas de symptômes. Tout aspect positif venant de l’échec de ces tests représenterait un nouveau support de travail : « Si l’un de ces médicaments commence à marcher, même si c’est un petit effet, alors nous mettrons fin à la maladie d’Alzheimer », dit Hardy. « Si tu veux réparer ta moto et que tu ne peux pas démarrer l’engin du tout, alors tu es coincé. Mais dès que tu arrives à le démarrer plusieurs fois et qu’il a juste besoin d’être ajusté, cela devient beaucoup plus simple. »

Les règles du jeu

Alors que personne n’a contesté les découvertes génétiques sur la maladie d’Alzheimer, l’hypothèse de l’amyloïde n’a pas apaisé les divisions entre les camps de l’amyloïde et de la protéine tau – au contraire, elle les a amplifiées et rendues encore plus vives. Michel Goedert était dans l’équipe qui a identifié tau comme l’élément principal des dégénérescences en 1988. Depuis, il a concentré ses recherches dessus. Lorsque l’amyloïde est devenu le dénominateur commun de ces mutations génétiques, il reconnut sa fonction comme la première étape de la maladie, mais il n’aimait pas certaines des interprétations sur le rôle du tau qui ont été données par la suite. « Cela a amené de nombreuses personnes à dire que les dégénérescences étaient sans conséquence. Pire qu’un produit dérivé : un produit dérivé inoffensif », dit-il. « Je ne l’ai pas cru mais la pression était si forte que je ne pouvais l’ignorer. Cette bataille parmi d’autres dura sept ans. Et ce n’est pas nous qui l’avons gagnée. » La recherche sur tau passa considérablement de mode. Ceux qui ont persévéré dans les années 1990 racontent qu’il était extrêmement difficile d’obtenir du financement ou d’avoir leurs résultats publiés dans les revues scientifiques les plus prestigieuses. La réhabilitation arriva en 1998, quand un groupe de scientifiques – comprenant Hardy, qui affirme qu’il a désormais publié beaucoup plus sur tau que sur la bêta-amyloïde – découvrit qu’une forme rare de démence était causée par des mutations dans le gène tau. Cela signifiait qu’un gène tau altéré pouvait endommager les cellules nerveuses et qu’il était donc improbable qu’il soit un simple témoin innocent dans la maladie d’Alzheimer. La progression de la démence dans la maladie d’Alzheimer est beaucoup plus étroitement liée à l’expansion des dégénérescences que celle des plaques. Quand on a découvert que tau causait des dommages, l’hypothèse de l’amyloïde fut actualisée afin d’intégrer l’idée qu’il s’agit de tau, et non la bêta-amyloïde, qui tue en réalité les cellules nerveuses et cause la démence. « Vous considérez le dysfonctionnement APP (amyloïde) comme l’initiateur de tout cela, mais le dysfonctionnement tau en est l’exécuteur », explique Goedert.

Un seul médicament lié au tau est parvenu aux dernières étapes des tests, et cela a généré des controverses, notamment à cause de l’homme responsable de son développement.

Cependant, certains vont plus loin en disant que tau joue un rôle moteur dans la maladie d’Alzheimer. Selon eux, le gène tau n’a pas été associé à la maladie parce que les dégénérescences sont une conséquence naturelle du vieillissement du cerveau. Pour la plupart d’entre nous, cela ne devient un problème que lors de la vieillesse, lorsque les dégénérescences ont bloqué de nombreuses voies métaboliques, de la même façon que nos muscles s’affaiblissent en vieillissant. Dans la maladie d’Alzheimer, d’autres facteurs – probablement une production insuffisante ou excessive de bêta-amyloïde – font que ces problèmes arrivent plus tôt et progressent plus vite. Dans les deux cas, il se peut que les personnes atteintes d’Alzheimer bénéficient de traitements arrêtant la progression de tau. De tels médicaments sont en cours de réalisation, mais la recherche sur tau reste toujours moins conséquente que sur l’amyloïde. Un seul médicament lié au tau est parvenu aux dernières étapes des tests, et cela a généré des controverses, notamment à cause de l’homme responsable de son développement. En 1907, Alzheimer publia son premier rapport sur le cas d’Auguste Deter. La même année, Gaston Leroux, un romancier français, sortit Le Mystère de la Chambre Jaune qui s’inspirait largement des histoires de détective de Poe, racontant l’histoire d’un crime perpétré dans une chambre dont il n’y avait en apparence aucune issue. L’innovation de Leroux fut de créer des détectives rivaux, mettant en scène un jeune et brillant journaliste d’investigation contre un fin limier grisonnant employé par la police pour les aider dans leur enquête. La situation se retourna lorsque l’un des enquêteurs de Leroux se révéla être le coupable. Ce brouillage de ligne entre détective et escroc renforçait ce que Poe avait instinctivement reconnu quand il avait fait Dupin détective et Ministre D– le criminel – si semblables, partageant une intelligence hors du commun, une ingéniosité mathématique et une imagination relevant de la poésie. Depuis, dans la fiction, presque tout détective présente cette ambiguïté : pour obtenir des résultats, il faut parfois détourner les règles du jeu. Claude Wischik est né en France et a été élevé en Australie. Il a étudié les mathématiques et la philosophie, s’est essayé au théâtre et au cinéma, puis est retourné à l’université pour obtenir un diplôme de médecine. Après avoir décidé de se spécialiser en psychiatrie, il se rendit en Grande Bretagne – au Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology (LMB) à Cambridge – pour poursuivre son doctorat. Il rejoint une petite équipe cherchant à identifier la protéine dans les dégénérescences d’Alzheimer. Sa première tâche fut de purifier les échantillons afin qu’ils ne contiennent que les filaments des dégénérescences. Wischik s’efforçait d’améliorer les résultats et un collègue lui conseilla d’utiliser un composant sur les échantillons, le bleu alcian. À son plus grand désarroi, loin de les purifier, cela fit disparaître les dégénérescences.

Au final, ils réussirent à purifier les dégénérescences. Entre-temps, Michel Goedert était arrivé au laboratoire et l’équipe réussit à prouver que les dégénérescences de la maladie d’Alzheimer étaient faites de tau. Mais quelques années plus tard, Wischik quitta l’équipe. Il était en désaccord avec les autres sur ce qui générait l’accumulation du tau dans le cerveau pendant la maladie d’Alzheimer. Le camp du tau, qui s’efforçait déjà de combattre la domination du camp de bêta-amyloïde, ne pouvait plus supporter d’autres divisions. « J’étais vraiment le mouton noir au LMB », dit Wischik. « C’est pourquoi je devais m’en aller. » Il termina sa formation en psychiatrie et obtint un emploi en tant que directeur du Cambridge Brain Bank Laboratory, au sein duquel il put continuer ses recherches sur la maladie d’Alzheimer et la protéine tau. Il n’avait pas oublié le composant qui dissolvait les dégénérescences. Il en avait même trouvé d’autres qui faisaient la même chose, ou le faisaient mieux. Le meilleur était un colorant, le bleu de méthylène, et il était persuadé qu’il pouvait constituer la base d’un médicament pour défaire les dégénérescences de tau : « J’ai décidé que, dans cette guerre amyloïde contre tau, la seule façon de gagner était de gagner », dit-il. « La seule façon de gagner est de développer un traitement qui marche. »

Le monde-labyrinthe

Des années plus tard, Goedert vit Wischik à la télévision. La BBC faisait un reportage sur la Conférence Internationale sur la maladie d’Alzheimer qui s’était tenue à Chicago en 2008, où Wischik avait fait une grande déclaration. Goedert se souvient de cette interview : « Il dit que sa découverte était la plus importante depuis la description de la maladie faite par Alzheimer. » Le hasard avait bien fait les choses. Le père d’un camarade de classe du fils de Wischik se révéla être un chirurgien et un jeune investisseur en capital risque. Il offrit à Wischik les moyens financiers dont il avait besoin. Ils créèrent ensemble une entreprise, TauRx Therapeutics, afin de lever des fonds pour transformer le bleu de méthylène en un médicament à part entière pour lutter contre les dégénérescences. En 2008, ils annoncèrent les résultats d’un test pratiqué sur 321 personnes au cours des deux dernières années, dans lequel le médicament avait ralenti de 90 % le déclin mental des personnes affectées par la maladie d’Alzheimer, en comparaison des patients prenant un médicament placebo. D’ici 2012, TauRx avait levé 200 millions de dollars pour entreprendre la dernière étape de l’expérimentation du médicament – un test clinique impliquant des centaines de patients à travers 22 pays.

« Tout ce que je peux dire, c’est qu’il devrait publier son travail. Après on pourra parler. » — Michel Goedert

Wischik avait convaincu des investisseurs privés pour soutenir son projet. Il avait persuadé les régulateurs de l’European Medecines Agency et de la Food and Drugs Administration aux États-Unis que ce test ne constituait pas un risque majeur pour les patients qui s’y soumettaient. Mais il devait encore convaincre la communauté des scientifiques travaillant sur la maladie d’Alzheimer. « Je pensais que lorsque j’allais annoncer les données, tout le monde me soutiendrait », dit-il, « alors que j’ai été vraiment critiqué. » Les autres chercheurs craignaient que le test commence alors que les données complètes du test précédent n’avaient pas encore été toutes approuvées par leurs pairs et publiées dans des revues scientifiques pour que tous puissent les examiner. Jusqu’à maintenant, ils n’ont rien de plus que sa parole pour savoir si cela marche : « Tout ce que je peux dire, c’est qu’il devrait publier son travail », dit Goedert. « Après on pourra parler. » Wischik est plus concentré sur les résultats futurs que sur la rédaction des résultats passés. Le prochain test du médicament, maintenant appelé LMTX, doit avoir lieu mi-2015, quand nous découvrirons s’il marche mieux que les médicaments à base d’amyloïde, qui jusqu’ici ont tous échoué à cette dernière étape. « On publiera ces maudites données », dit Wischik. « J’ai dix documents à rédiger, je dois aussi gérer les plans commerciaux, les relations avec les investisseurs, les patients, me déplacer en quémandant de l’argent, diriger l’équipe – et je me fais crier dessus par ma femme parce que je ne prends pas le temps d’écrire ces documents. Je vais le faire mais j’ai juste besoin d’un peu de temps libre pour le faire, et mon temps ne semble pas se libérer. » Avec seulement trois nouvelles, Edgar Allan Poe créa le roman policier, un genre maintenant si omniprésent qu’il semble étrange que quelqu’un ait dû un jour l’inventer. Dupin, l’archétype du détective a été copié, transformé et réinventé un nombre incalculable de fois depuis.

Un des admirateurs de Poe, l’écrivain argentin Jorge Luis Borges, précisément 100 ans après Double Assassinat dans la rue Morgue, commença à publier en 1941 son premier trio d’histoires policières : Le Jardin aux sentiers qui bifurquent, La mort et la boussole, et Abenhacan el Bokhari mort dans son labyrinthe. Ce n’était pas un simple hommage : Borges replia le genre sur lui-même, piégeant ses personnages dans des labyrinthes figuratifs et littéraux, tandis que chaque affaire devenait de plus en plus compliquée. Succès et échec sont redéfinis alors que ses personnages sont rongés par des affaires qu’ils peinent souvent à résoudre, même quand la solution est révélée. Les constructions de Borges sont plus élaborées que celles de Poe. Elles sont des auto-avertissements contre l’idée selon laquelle tout puzzle possède un indice à suivre pour être compris. Comme l’un des personnages de Borges le dit : « Il n’est pas nécessaire de construire un labyrinthe quand le monde entier en est un. » Ceux qui ont perdu un membre de leur famille ou un ami de la maladie d’Alzheimer disent souvent que la personne meurt deux fois, l’esprit d’abord et puis le corps, sans avoir conscience de qui ils sont, ce qu’ils sont et où ils sont. Faisant face à une maladie qui piège les gens dans leur propre cerveau en dégénérescence, on peut être tentés de reconstruire cette maladie dans toute sa complexité, dans l’espoir de la comprendre. Cela dit, les scientifiques diront que ce dont les malades ont réellement besoin est un fil qui les guidera hors du labyrinthe. « Oui, le monde est compliqué, on le sait », dit le psychiatre Simon Lovestone. « Mais si quelqu’un veut comprendre le monde, l’approche qui a été la plus utile dans l’humanité a été de la réduire à des éléments faciles à aborder. » En d’autres termes, construire un modèle plus simple à partir des résultats obtenus. La théorie basée sur l’acétylcholine et la mémoire était une tentative, ainsi que l’hypothèse sur l’amyloïde et même l’idée que tout s’explique par tau. Si le médicament de Wischik contre tau se révèle être un succès, il proclamera sa victoire dans la guerre entre amyloïde et tau. Au moins, il y aurait une base de travail pour affiner et rendre plus efficace le traitement de la maladie d’Alzheimer. Mais cela ne suffirait pas pour prouver la responsabilité totale de tau dans la maladie : un médicament qui dissoudrait les dégénérescences dans le cerveau serait aussi efficace si la fonction destructive de tau était déclenchée par la bêta-amyloïde. Si le médicament LMTX marchait, peut-être que rien de tout cela n’aura d’importance ; si cela échoue, on ne saura toujours pas comment les dégénérescences sont arrivées là, dans quelle mesure la bêta-amyloïde est impliquée et si l’hypothèse de la cascade de l’amyloïde est vraie ou non.

La maladie d’Alzheimer a beau être une construction, si elle ne trouve pas d’auteur pour décider de la résolution de l’énigme, l’enquête risque de rencontrer une voie sans issue.

Et l’hypothèse de l’amyloïde peut aussi ne pas être aussi simple qu’elle semblait au départ. « Si je dois recevoir une critique du champ académique », dit Lovestone, « c’est que nous n’avons pas pris sérieusement en considération le fait qu’il y avait une cascade et que nous devons en réalité remonter cette cascade. » Alors que l’hypothèse de l’amyloïde propose une courte série d’étapes, d’une défaillance à la maladie d’Alzheimer, on ne comprend toujours pas les liens potentiellement compliqués qui permettent de passer d’une étape à l’autre. Avec les traitements à base d’amyloïde, bloqués au stade des tests, les chercheurs se plongent plus profondément dans les aspérités de l’hypothèse de l’amyloïde, ajoutant des indices aux pistes que nous possédons, mais menaçant leur simplicité originelle. Certains scientifiques essaient toujours de prouver que la bêta-amyloïde peut directement intoxiquer les cellules nerveuses, pendant que d’autres essaient de déterminer le rôle du système immunitaire responsable des inflammations dans les cerveaux des personnes atteintes d’Alzheimer. Selon John Hardy, la découverte de la fonction normale de la bêta-amyloïde est la pièce manquante du puzzle. Tout le monde sait que vieillir est le facteur de risque le plus important pour la maladie d’Alzheimer et il est peu probable que démêler ce lien soit aussi simple que cela. Pendant ce temps-là, on trouve des rapports associant la démence avec le diabète, l’hygiène, le cuivre, l’alcool, l’obésité, l’infection des gencives et autres. Cependant, avec des théories qui se multiplient encore, il y a le danger que la recherche crée un labyrinthe d’elle-même, perturbant la compréhension et entravant même le travail des scientifiques cherchant une solution. Hardy écrit que si Auguste Deter était toujours en vie aujourd’hui, « son pronostic dramatique serait le même qu’en 1906 ». La maladie d’Alzheimer a beau être une construction, si elle ne trouve pas d’auteur pour décider de la résolution de l’énigme, l’enquête risque de rencontrer une voie sans issue. Les chercheurs pourraient être au fond du labyrinthe comme à l’angle de la sortie. Le seul chemin possible est de suivre chaque fil, en espérant à chaque fois qu’il s’agira de l’élément qui leur permettra d’en sortir.

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Traduit de l’anglais par Jules Michel-Rodrigues d’après l’article « The Alzheimer’s enigma », paru dans Mosaic. Couverture : Hans Splinter.